Âm Dương Hoạ Bì xoay quanh câu chuyện của Li Thanh, một yêu rắn, và Ỷ La, một yêu tinh nhện, bị một phù thủy ngàn năm tuổi điều khiển. Phù thủy này sử dụng phép thuật để lừa dối và hút linh hồn của những kẻ dâm đãng. Hai chị em họ này gây ra nhiều họa trong thế giới, nhưng họ lại phụ thuộc vào nhau.